La plaza de San Diego, ocupada de jardines y con la estatua del Cardenal Cisneros a un costado, es el espacio que enmarca y se preside de la fachada de la Universidad. Por encargo del Cardenal Tavera, a la sazón obispo de Toledo y señor de Alcalá, se comenzó a levantar esta vistosa teoría de arquitectura y decoración renacentista, en 1537, con el diseño y bajo la dirección de Rodrigo Gil de Hontañón, arquitecto máximo a la sazón de las catedrales de Salamanca y Segovia. Fue ayudado en las tareas de talla por escultores como el alcalaino Claudio de Arciniega, Juan de Miera, Nicolás Ribero, Juan Guerra, Jerónimo Rodríguez, Antonio Sánchez, Alonso de Salcedo, Guillén de Juni, y Juan de Hermosa, entre otros, que pusieron su maestría veterana en la talla múltiple y refinada de la piedra caliza de Tamajón (Guadalajara) que fue traida desde la sierra a esta orilla del Henares. Las labores de rejería corrieron a cargo de Juan de Villalpando y Ruiz Diaz del Corral.
Es una fachada de proporciones gigantescas, compuesta por tres cuerpos superpuestos, y tres calles verticales, siendo la central de ellas la ocupada por los elementos más útiles y significativos, tanto para el uso del edificio (puerta y ventana principal) como para expresar el simbolismo del conjunto. A los lados de esta fachada aparecen sendas alas de dos cuerpos, más bajos que el central.
Merece la pena detenerse un rato ante este espectacular compendio de arquitectura plana (la cubierta de una obra cuajada de sentido intelectual) y de escultura simbólica. Es un modo muy al uso en esa época y a lo largo del reinado del Emperador Carlos de Habsburgo, de mostrar la mezcla del poder político y religioso a través de figuras y personajes que expresan un sentido iconológico más allá del puramente descriptivo, en un ejercicio muy claro de neoplatonismo que aquí alcanza el grado universitario. La puerta se enmarca por una serie de arquivoltas planas en degradación y un cordón adintelado, escoltado como toda la calle central de esta fachada por parejas de columnas de fustes estriados y capiteles de estilo corintio sobre un alto plinto. En las enjutas aparecen sendos angelotes desnudos portadores de guirnaldas, mientras que en la clave del arco otros dos seres angélicos sostienen una cartela con la leyenda AÑO 1543 que fue el de la terminación de esta obra.
El segundo cuerpo ofrece en su calle central un ventanal profusamente exornado en sus bordes, con un medallón en su frontispicio que muestra la talla de San Ildefonso, patrono del arzobispado de Toledo y titular del Colegio Mayor al que precede esta fachada. Apoyados en las columnas del vano, sendos soldados. A los lados del frontispicio, dos escudos de armas del apellido Cisneros, por el fundador primero, y cuyo escudo adoptaría como propio la Universidad. Era esta la ventana de la Biblioteca, el lugar donde se almacenaban los libros, frutos y fuentes del Saber. Las dos columnas estriadas que escoltan al ventanal se encuentran sujetas en su parte externa por dos atlantes que decididamente las mantienen, y en sus pequeños podios vemos dos representaciones de Hércules: con su clava y escudo en el lado derecho, y ahogando serpientes en el izquierdo.
Finalmente, el centro del tercer cuerpo muestra perfectamente tallado el escudo heráldico del rey de Castilla y a la sazón Emperador de Alemania, Carlos de Habsburgo, con todos sus aditamentos y timbres, añadidos de las correspondientes columnas de Hércules y cruces de San Andrés coronadas. En los intercolumnios se muestran dos figuras, identificadas como Perseo con la cabeza de Medusa en su mano, a la derecha, y Minerva con una pluma y un búho en las suyas, a la izquierda. Un frontoncillo remata esta calle central, prodigiosa, con una talla de Dios Padre en busto, bendiciendo con su mano derecha y sosteniendo en la izquierda el globo terráqueo. A modo de escocia, sobre el borde del frontón aparecen talladas cuatro figuras humanas unidas por guirnaldas de frutas; las de la izquierda son dos varones, uno joven y otro viejo, y las de la derecha dos mujeres, también una joven y otra vieja, que quizás representan el paso del tiempo sobre el ser humano. Aún por remate del todo aparece una gran cruz con el anagrama XPS en el centro.
Los paramentos de las calles laterales están ocupados por ventanales que son pequeños en el nivel inferior, y grandes en el superior. Profusión de figuras talladas en sus jambas y frontones acentúan el sentido neoplatónico que se le debe dar al conjunto. Así vemos que en los frontones de los cuatro ventanales inferiores aparecen las imágenes de los cuatro Padres de la Iglesia (San Ambrosio, San Gregorio, San Jerónimo y San Agustín), mientras que en las del nivel superior se muestran en medallones las efigies de San Pedro y San Pablo con sus respectivos atributos (las llaves y la espada), y en los plintos de sus columnas Eros y Venus en la de la izquierda, y Minerva con sus atributos femeninos y guerreros en la de la derecha.
El tercer cuerpo, a los lados de la calle central con el escudo imperial, se abre en diez ventanales, cinco en cada lado, de arquería semicircular, escoltados por columnillas que se rematan, después de mostrarnos las gárgolas para escupir el agua de la lluvia talladas con representaciones animales y humanas, en sendos florones o antorchas que suman la balaustrada y que añadidas de las de los extremos hacen la cifra de doce, queriendo representar las lenguas de fuego del Pentecostés, símbolos indudables del Espíritu Santo y del saber de la Cristiandad.
